Lờn thuốc trong điều trị bệnh vảy nến bằng thuốc sinh học: Nguyên nhân, cơ chế và cách xử trí

Mở đầu

Nhiều người bệnh vảy nến đang điều trị bằng thuốc sinh học (biologic) có chung một nỗi lo: sau một thời gian da sạch gần như hoàn toàn, tổn thương bỗng xuất hiện trở lại dù vẫn tiêm thuốc đều đặn. Cảm giác này thường được gọi là “lờn thuốc trong điều trị bệnh vảy nến bằng thuốc sinh học”, nhưng trong y văn, hiện tượng thuốc giảm hoặc mất hiệu quả theo thời gian phức tạp hơn nhiều so với việc cơ thể đơn thuần “quen thuốc”. Bài viết dưới đây tổng hợp bằng chứng khoa học hiện có để giúp bạn hiểu đúng bản chất vấn đề, phân biệt các nguyên nhân khác nhau khiến thuốc sinh học kém hiệu quả, và biết cách phối hợp với bác sĩ da liễu để xử trí phù hợp.

1. “Lờn thuốc” trong điều trị vảy nến bằng thuốc sinh học là gì?

“Lờn thuốc” không phải là một thuật ngữ y khoa chính thức. Trong y văn quốc tế, các bác sĩ da liễu dùng những khái niệm chính xác hơn để mô tả các tình huống khác nhau khi thuốc sinh học không đạt hoặc không còn đạt hiệu quả mong muốn:

Không đáp ứng nguyên phát (primary non-response/primary failure): người bệnh không đạt được mức cải thiện tối thiểu ngay từ giai đoạn đầu điều trị (thường trong 12–16 tuần đầu), dù dùng thuốc đúng liều, đúng lịch.
Mất đáp ứng thứ phát (secondary loss of response, viết tắt SLR hoặc SNR – secondary non-response): người bệnh đã đạt đáp ứng tốt ban đầu (ví dụ đạt PASI 50–90) nhưng hiệu quả giảm dần theo thời gian sau khi đã duy trì ổn định^[15].

Một nghiên cứu về yếu tố di truyền liên quan đến hiện tượng này định nghĩa SNR là “sự suy giảm dần hiệu quả sau khi người bệnh đã đạt lui bệnh lâm sàng với thuốc sinh học”, và ghi nhận hiện tượng này không hiếm gặp, kể cả với các thuốc ức chế interleukin-17 thế hệ mới^[15].

Đáp ứng không đầy đủ (inadequate response): mức cải thiện có nhưng chưa đạt mục tiêu điều trị đề ra (ví dụ chỉ đạt PASI 50 thay vì PASI 90).
Thất bại điều trị (treatment failure): thuật ngữ bao quát, dùng khi thuốc không còn đáp ứng mục tiêu điều trị dù vì bất kỳ lý do gì trong số các lý do trên.

Lưu ý quan trọng

Cách nói “cơ thể bị nhờn thuốc” dễ khiến người bệnh hiểu rằng cơ thể tự động “quen” và vô hiệu hóa mọi thuốc sinh học. Điều này không chính xác. Y văn mô tả chính xác hơn: một số người bệnh có thể xuất hiện tình trạng mất hoặc giảm đáp ứng với một thuốc cụ thể theo thời gian, được gọi là secondary loss of response, và nguyên nhân có thể đến từ nhiều cơ chế khác nhau chứ không phải luôn luôn do cơ thể “quen thuốc”.

2. Thuốc sinh học có thực sự bị “lờn” không?

Câu trả lời là: có thể, nhưng không phải mọi trường hợp bệnh nặng trở lại đều do thuốc “mất tác dụng” theo đúng nghĩa miễn dịch học. Trước khi kết luận là mất đáp ứng thật sự, cần loại trừ các khả năng khác, bao gồm:

Không tuân thủ điều trị đầy đủ (bỏ liều, trì hoãn lịch tiêm, tự ý ngừng thuốc);
Tái phát do ngừng hoặc gián đoạn thuốc, không liên quan đến cơ chế miễn dịch chống thuốc;
Thay đổi các yếu tố làm bệnh nặng hơn: tăng cân, nhiễm trùng, stress, một số thuốc dùng kèm;
Chẩn đoán chưa chính xác hoặc có bệnh da khác đi kèm (ví dụ viêm da tiếp xúc, nấm da chồng lấp trên nền vảy nến) khiến tổn thương trông như đang nặng lên;
Mất đáp ứng thứ phát thật sự, có thể liên quan đến hình thành kháng thể kháng thuốc hoặc các thay đổi dược động học/dược lực học;
Kháng thuốc theo đúng nghĩa miễn dịch học (ít gặp hơn, thường đi kèm bằng chứng về nồng độ thuốc và kháng thể kháng thuốc).

Vì vậy, bước đầu tiên khi thuốc sinh học có vẻ giảm hiệu quả không phải là kết luận ngay “đã lờn thuốc”, mà là đánh giá lại toàn diện cùng bác sĩ da liễu (xem mục 7).

3. Vì sao thuốc sinh học có thể giảm hiệu quả theo thời gian?

3.1. Không đáp ứng ngay từ đầu (primary failure)

Một số người bệnh không đạt đáp ứng đủ tốt ngay từ những tuần đầu điều trị. Nguyên nhân có thể do đặc điểm miễn dịch – di truyền của từng cá nhân, mức độ nặng của bệnh, hoặc đôi khi do lựa chọn thuốc chưa phù hợp với kiểu hình bệnh (ví dụ vảy nến mủ, vảy nến đỏ da toàn thân có thể đáp ứng khác với vảy nến mảng thông thường)^[8]. Đây không phải là “lờn thuốc” vì thuốc chưa từng thực sự có hiệu quả trên người bệnh đó.

3.2. Mất đáp ứng thứ phát (secondary loss of response)

Đây là tình huống gần với hình dung thông thường về “lờn thuốc” nhất: thuốc từng hiệu quả rõ rệt nhưng hiệu quả giảm dần. Trong một loạt ca lâm sàng, các bác sĩ ghi nhận nhiều người bệnh đạt đáp ứng rất tốt (giảm ≥90% điểm PASI) trong vòng 4–12 tuần đầu dùng secukinumab, nhưng sau 9–16 tháng lại xuất hiện mất đáp ứng thứ phát^[8]. Cơ chế của hiện tượng này không đồng nhất và có thể khác nhau giữa các nhóm thuốc.

3.3. Hình thành kháng thể kháng thuốc (anti-drug antibodies – ADA)

Thuốc sinh học về bản chất là các protein (kháng thể đơn dòng hoặc protein hòa hợp), do đó hệ miễn dịch của một số người bệnh có thể nhận diện chúng như “vật lạ” và tạo ra kháng thể chống lại chính thuốc – gọi là kháng thể kháng thuốc (ADA). Đây là một dạng phản ứng miễn dịch được gọi là tính sinh miễn dịch (immunogenicity)^[3]. Mức độ ảnh hưởng của ADA rất khác nhau: từ kháng thể thoáng qua không có ý nghĩa lâm sàng, đến kháng thể hiệu giá cao và tồn tại kéo dài gây giảm hiệu quả điều trị rõ rệt^[2].

3.4. Thay đổi dược động học

Ngay cả khi không có ADA, nồng độ thuốc trong máu vẫn có thể thay đổi theo thời gian do các yếu tố như cân nặng tăng (làm loãng nồng độ thuốc so với thể tích phân bố), tăng dị hóa protein trong các đợt viêm hoặc nhiễm trùng, hoặc do khoảng cách giữa các liều tiêm bị kéo dài không đúng khuyến cáo^[16]. Khi nồng độ thuốc tự do giảm xuống dưới ngưỡng cần thiết để ức chế đích tác động, hiệu quả lâm sàng sẽ giảm theo.

3.5. Thay đổi diễn biến bệnh

Bệnh vảy nến là bệnh viêm mạn tính, diễn biến có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố mới xuất hiện trong quá trình điều trị: nhiễm trùng, stress tâm lý, một số thuốc dùng đồng thời (ví dụ thuốc chẹn beta, lithi), hoặc các bệnh đồng mắc mới khởi phát. Những yếu tố này có thể khiến bệnh “bùng phát” dù cơ chế tác động của thuốc sinh học trên đích phân tử vẫn còn nguyên vẹn.

4. Kháng thể kháng thuốc đóng vai trò như thế nào?

Về mặt cơ chế, kháng thể kháng thuốc (ADA) có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị theo hai con đường chính: trung hòa trực tiếp hoạt tính của thuốc (kháng thể trung hòa – neutralizing antibodies) và/hoặc làm tăng thanh thải thuốc khỏi cơ thể thông qua hình thành phức hợp miễn dịch, khiến nồng độ thuốc tự do giảm xuống dưới ngưỡng có hiệu quả^[3]. ADA thường xuất hiện được 2–4 tuần sau liều thuốc sinh học đầu tiên và phần lớn thuộc lớp globulin miễn dịch IgG; một số trường hợp là IgG4, vốn ít gây viêm hơn nhưng vẫn có thể cạnh tranh gắn kết với đích tác động và làm giảm hiệu quả lâm sàng^[3].

Một điểm cần lưu ý: không phải người bệnh nào có ADA cũng bị giảm hiệu quả điều trị. Khi lượng thuốc tự do vẫn đủ để gắn kết với đích tác động, ADA có thể không gây hậu quả lâm sàng rõ rệt^[3].

Tỷ lệ hình thành kháng thể kháng thuốc khác nhau giữa các thuốc

Một phân tích gộp gồm 86 nghiên cứu với tổng cộng 42.280 người bệnh vảy nến cho thấy tỷ lệ ADA gộp rất khác nhau giữa các thuốc sinh học, dao động từ dưới 1% đến gần 40%^[2]. Bảng dưới đây tóm tắt tỷ lệ ADA gộp theo nghiên cứu này:

Thuốc sinh học	Nhóm đích tác động	Tỷ lệ ADA gộp (phân tích 86 nghiên cứu)^[2]
Secukinumab	IL-17A	0,49%
Etanercept	TNF-α (protein hòa hợp)	2,20%
Brodalumab	Thụ thể IL-17RA	2,38%
Ustekinumab	IL-12/23	4,08%
Tildrakizumab	IL-23p19	7,38%
Guselkumab	IL-23p19	7,94%
Ixekizumab	IL-17A	14,29%
Risankizumab	IL-23p19	21,93%
Infliximab	TNF-α (kháng thể chimeric)	29,70%
Adalimumab	TNF-α	31,76%
Bimekizumab	IL-17A/F	39,58%

Cùng phân tích này ghi nhận trên 70% ADA chống adalimumab là kháng thể trung hòa (có khả năng làm mất hoạt tính thuốc), trong khi trên 70% ADA chống secukinumab và brodalumab chỉ là kháng thể thoáng qua, ít có ý nghĩa lâm sàng^[2]. Thuốc kháng thể hoàn toàn từ người (fully human, như adalimumab, ustekinumab, secukinumab, brodalumab) nhìn chung có tỷ lệ ADA thấp hơn thuốc dạng nhân hóa (humanized) hoặc lai chuột–người (chimeric) như infliximab^[16], nhưng đây là xu hướng chung chứ không phải quy luật tuyệt đối — ví dụ ixekizumab và bimekizumab là kháng thể nhân hóa và có tỷ lệ ADA cao hơn nhóm hoàn toàn từ người trong phân tích trên^[2].

Với ustekinumab, các nghiên cứu quan sát riêng biệt ghi nhận tỷ lệ kháng thể kháng ustekinumab dao động 3,8–10,6% tùy phương pháp xét nghiệm, và sự hiện diện của kháng thể này có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu thấp hơn và đáp ứng PASI kém hơn^[10],[11]. Việc bổ sung methotrexate cùng với các thuốc ức chế TNF-α có thể làm giảm mức kháng thể kháng thuốc ở một số người bệnh, dù hiệu quả lâm sàng của chiến lược này còn khác nhau giữa các nghiên cứu^[9],[3].

5. Những yếu tố làm tăng nguy cơ mất đáp ứng

Nhiều yếu tố đã được nghiên cứu về mối liên quan với việc giảm hiệu quả hoặc ngừng thuốc sinh học sớm hơn dự kiến (drug discontinuation). Cần nhấn mạnh: phần lớn bằng chứng hiện có là bằng chứng về mối liên quan (association), không phải bằng chứng về quan hệ nhân quả trực tiếp (causation) cho từng cá nhân.

Một phân tích gộp tổng hợp 16 nghiên cứu đoàn hệ về các yếu tố dự đoán khả năng duy trì thuốc sinh học (drug persistence) trong điều trị vảy nến cho thấy:

Béo phì làm tăng nguy cơ ngừng thuốc, với tỷ số nguy cơ (HR) 1,21 (khoảng tin cậy 95%: 1,10–1,32)^[4].
Giới nữ làm tăng nguy cơ ngừng thuốc nói chung (HR 1,22; KTC 95%: 1,07–1,38), và đặc biệt làm tăng nguy cơ ngừng thuốc do tác dụng phụ (HR 2,16; KTC 95%: 1,39–3,35)^[4].
Viêm khớp vảy nến đi kèm lại có liên quan đến khả năng duy trì thuốc tốt hơn (HR 0,83; KTC 95%: 0,80–0,86), có thể do người bệnh và bác sĩ ưu tiên duy trì kiểm soát khớp lâu dài^[4].
Các yếu tố khác như hút thuốc, hội chứng chuyển hóa, đã từng dùng thuốc sinh học trước đó, tuổi, điểm chất lượng cuộc sống (DLQI), rối loạn lipid máu, tình trạng kinh tế – xã hội và việc dùng đồng thời methotrexate được báo cáo trong một số nghiên cứu nhưng chưa đủ dữ liệu để đưa vào phân tích gộp định lượng^[4].

Về vai trò của hút thuốc, bằng chứng hiện còn chưa thống nhất. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 395 người bệnh từ registry vảy nến Australasian cho thấy khi phân tích đơn biến, người hút thuốc có nguy cơ ngừng thuốc sinh học cao hơn 34% và khả năng đạt PASI90 thấp hơn 27% so với người không hút thuốc; tuy nhiên khi hiệu chỉnh theo các yếu tố gây nhiễu như giới tính, béo phì, viêm khớp vảy nến và nhóm thuốc sinh học, mối liên quan này không còn ý nghĩa thống kê^[7]. Điều này cho thấy hút thuốc có thể là một yếu tố liên quan gián tiếp, đan xen với các yếu tố nguy cơ khác, hơn là một nguyên nhân độc lập rõ ràng.

Các yếu tố khác được y văn ghi nhận có khả năng liên quan đến giảm hiệu quả điều trị bao gồm: gián đoạn hoặc trì hoãn lịch tiêm, dùng thuốc không liên tục (intermittent therapy, được ghi nhận làm tăng hình thành ADA đặc biệt với nhóm ức chế IL-23p19)^[2], liều thấp hơn khuyến cáo (ví dụ liều infliximab thấp làm tăng hình thành ADA)^[2], và không tuân thủ điều trị đầy đủ. Bằng chứng về vai trò của rượu bia và stress tâm lý đối với hiệu quả thuốc sinh học trong vảy nến hiện còn hạn chế và chủ yếu dựa trên quan sát lâm sàng hoặc báo cáo ca bệnh^[9], cần thêm nghiên cứu hệ thống để xác nhận.

Cần hiểu đúng

Có một yếu tố nguy cơ (ví dụ béo phì hoặc giới nữ) không có nghĩa là chắc chắn sẽ mất đáp ứng với thuốc. Đây là các yếu tố làm tăng xác suất trên quần thể lớn, không phải chỉ định cá nhân hóa cho từng người bệnh cụ thể.

6. Các nhóm thuốc sinh học và nguy cơ mất đáp ứng

Bốn nhóm thuốc sinh học chính hiện dùng trong điều trị vảy nến gồm: thuốc ức chế TNF-α (etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab pegol), thuốc ức chế IL-12/23 (ustekinumab), thuốc ức chế IL-17 (secukinumab, ixekizumab, brodalumab, bimekizumab) và thuốc ức chế IL-23p19 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab). Các nhóm này khác nhau về cấu trúc phân tử, đích tác động và do đó có đặc điểm tính sinh miễn dịch cũng như khả năng duy trì hiệu quả lâu dài (drug survival) khác nhau.

Nhóm thuốc	Đích tác động	Đặc điểm tính sinh miễn dịch/ADA	Ghi nhận về duy trì đáp ứng
Ức chế TNF-α	TNF-α	Nguy cơ ADA khác nhau nhiều giữa các thuốc trong nhóm: etanercept thấp, infliximab và adalimumab cao hơn rõ rệt^[2],[16]	Trong một phân tích gộp real-world, tỷ lệ duy trì thuốc 5 năm của adalimumab, etanercept, infliximab lần lượt khoảng 46,3%, 35,9%, 34,7%^[13]
Ức chế IL-12/23	IL-12/23 (ustekinumab)	Tỷ lệ ADA gộp khoảng 4% trong phân tích 86 nghiên cứu; nghiên cứu quan sát riêng lẻ ghi nhận 3,8–10,6% tùy xét nghiệm^[2],[10],[11]	Trong một số phân tích gộp real-world, ustekinumab có thời gian duy trì thuốc dài nhất ở mốc 2 và 5 năm so với các thuốc kháng TNF và kháng IL-17 thời điểm nghiên cứu^[13]
Ức chế IL-17	IL-17A hoặc thụ thể IL-17RA	Tỷ lệ ADA rất khác nhau theo thuốc: secukinumab và brodalumab thấp (dưới 3%), ixekizumab và bimekizumab cao hơn rõ rệt (14–40%)^[2]	Dữ liệu BADBIR gần đây cho thấy brodalumab có thời gian duy trì hiệu quả ngắn hơn phần lớn thuốc sinh học khác trong nghiên cứu^[6]; secukinumab và ixekizumab có ghi nhận mất đáp ứng thứ phát trên lâm sàng^[8]
Ức chế IL-23p19	IL-23p19	Tỷ lệ ADA trong phân tích gộp: tildrakizumab 7,4%, guselkumab 7,9%, risankizumab 21,9%^[2]; dùng thuốc không liên tục làm tăng nguy cơ ADA ở nhóm này^[2]	Dữ liệu BADBIR: guselkumab và risankizumab có thời gian duy trì hiệu quả (adjusted survival time) cao nhất trong số các thuốc sinh học được so sánh^[6]

Cần nhấn mạnh: không có nhóm thuốc nào “không bao giờ” bị mất đáp ứng. Ngay cả các thuốc có tỷ lệ ADA thấp và thời gian duy trì thuốc dài trên các nghiên cứu quần thể lớn vẫn có thể mất hiệu quả ở một số người bệnh cụ thể, do những yếu tố nêu ở mục 5 hoặc do các cơ chế chưa được hiểu rõ đầy đủ. Ngược lại, một nghiên cứu tổng hợp qua mạng lưới (network meta-analysis) gồm 77 thử nghiệm với 34.816 người bệnh cho thấy các thuốc guselkumab, risankizumab, ixekizumab và brodalumab có hiệu quả ngắn hạn (đáp ứng PASI 90, PASI 100) cao hơn ustekinumab, các thuốc ức chế TNF-α và tildrakizumab^[12], cho thấy hiệu quả ban đầu và khả năng duy trì lâu dài là hai khía cạnh cần đánh giá riêng biệt.

7. Làm thế nào để biết thuốc thực sự mất hiệu quả?

Trước khi kết luận thuốc sinh học đã “mất tác dụng”, bác sĩ da liễu thường đánh giá theo trình tự các bước sau:

Bước 1: Đánh giá lại mức độ bệnh một cách khách quan

Sử dụng các công cụ chuẩn hóa thay vì chỉ dựa vào cảm nhận chủ quan, bao gồm PASI (Psoriasis Area and Severity Index – chỉ số diện tích và mức độ nặng vảy nến), BSA (Body Surface Area – diện tích da bị ảnh hưởng), PGA (Physician/Patient Global Assessment – đánh giá tổng thể của bác sĩ/người bệnh) và DLQI (Dermatology Life Quality Index – chỉ số chất lượng cuộc sống liên quan da liễu).

Bước 2: Kiểm tra việc sử dụng thuốc trên thực tế

Bác sĩ sẽ hỏi cụ thể: người bệnh có tiêm đúng lịch không? có bỏ liều nào không? có tự ý trì hoãn hoặc rút ngắn/kéo dài khoảng cách liều không? Việc dùng thuốc không liên tục là một yếu tố được ghi nhận có thể làm tăng nguy cơ hình thành kháng thể kháng thuốc, đặc biệt với nhóm ức chế IL-23^[2].

Bước 3: Tìm các nguyên nhân khiến bệnh nặng hơn

Bao gồm nhiễm trùng gần đây, stress, thay đổi thuốc dùng đồng thời, hoặc các yếu tố khởi phát vảy nến đã biết khác.

Bước 4: Đánh giá bệnh đồng mắc

Béo phì mới xuất hiện hoặc tiến triển, viêm khớp vảy nến, hội chứng chuyển hóa đều có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị chung^[4].

Bước 5: Xem xét miễn dịch (immunogenicity) và kháng thể kháng thuốc khi phù hợp

Không phải mọi trường hợp đều cần xét nghiệm ADA. Xét nghiệm này thường được cân nhắc khi có mất đáp ứng thứ phát rõ ràng ở người dùng các thuốc có tỷ lệ ADA đáng kể (như adalimumab, infliximab) để hỗ trợ quyết định điều trị^[9],[3]. Một nghiên cứu hồi cứu thực tế lâm sàng trên các người bệnh được bác sĩ da liễu xác định có thất bại thứ phát cho thấy chỉ một phần trong số họ thực sự có kháng thể kháng thuốc hiệu giá cao khi được xét nghiệm, cho thấy xét nghiệm ADA giúp phân biệt mất đáp ứng thứ phát thật sự do miễn dịch với các nguyên nhân khác^[1].

Bước 6: Đánh giá nồng độ thuốc trong máu (therapeutic drug monitoring – TDM) nếu có giá trị lâm sàng

TDM không phải lúc nào cũng cần thiết

Việc đo nồng độ thuốc trong máu (TDM) không được chuẩn hóa hoặc áp dụng thường quy cho tất cả thuốc sinh học điều trị vảy nến. Hai cách tiếp cận được mô tả trong y văn là TDM phản ứng (reactive) — đo nồng độ thuốc và kháng thể khi đã có dấu hiệu thất bại điều trị — và TDM chủ động (proactive) — đo định kỳ để điều chỉnh liều trước khi thất bại xảy ra^[16]. Quyết định có làm TDM hay không, làm khi nào và diễn giải kết quả ra sao cần dựa trên đánh giá của bác sĩ chuyên khoa trong từng tình huống cụ thể, vì tính sẵn có của xét nghiệm và giá trị tham chiếu khác nhau giữa các thuốc.

8. Bác sĩ xử trí thế nào khi thuốc sinh học giảm hiệu quả?

8.1. Kiểm tra và củng cố sự tuân thủ điều trị

Đây luôn là bước đầu tiên. Nhiều trường hợp bệnh nặng trở lại chỉ đơn giản là do quên liều hoặc trì hoãn lịch tiêm, và có thể cải thiện chỉ bằng cách quay lại đúng lịch trình.

8.2. Tối ưu hóa điều trị

Trong một số tình huống cụ thể và khi có bằng chứng/hướng dẫn hỗ trợ cho từng loại thuốc, bác sĩ có thể cân nhắc điều chỉnh liều, rút ngắn khoảng cách giữa các liều, hoặc phối hợp thêm một thuốc điều trị toàn thân khác (ví dụ methotrexate) để tăng hiệu quả hoặc giảm hình thành kháng thể kháng thuốc đối với các thuốc kháng TNF-α^[9]. Một đề xuất thuật toán xử trí thất bại điều trị với thuốc kháng TNF-α trong vảy nến gợi ý: nếu nồng độ thuốc trong máu thấp và không phát hiện ADA, cần trước tiên đảm bảo tuân thủ tốt, sau đó có thể cân nhắc phối hợp thuốc hoặc tăng cường liều/rút ngắn khoảng cách liều^[9].

Không tự ý điều chỉnh liều

Việc tăng liều, rút ngắn khoảng cách tiêm hay phối hợp thêm thuốc cần được bác sĩ chuyên khoa da liễu chỉ định dựa trên đánh giá cụ thể. Bài viết này chỉ mô tả các chiến lược được y văn ghi nhận, không phải hướng dẫn để người bệnh tự thực hiện.

8.3. Chuyển sang thuốc sinh học khác (switch therapy)

Chuyển thuốc là một chiến lược được sử dụng phổ biến trong thực hành khi các bước tối ưu hóa không đủ hiệu quả hoặc khi có bằng chứng mất đáp ứng thứ phát rõ ràng, đặc biệt khi có kháng thể kháng thuốc hiệu giá cao^[9].

Chuyển trong cùng nhóm thuốc (intra-class switch): có thể cân nhắc khi thất bại thứ phát không liên quan rõ đến kháng thể kháng thuốc chéo phản ứng trong nhóm. Một loạt ca lâm sàng ghi nhận 5 người bệnh mất đáp ứng thứ phát với secukinumab (cùng nhóm ức chế IL-17) sau 9–16 tháng đã cải thiện rõ rệt trong vòng 2 tuần và duy trì đáp ứng gần sạch da (PASI90) trong 6 tháng sau khi chuyển sang ixekizumab, một thuốc khác cùng nhóm ức chế IL-17A^[8]. Đây là bằng chứng từ loạt ca nhỏ (5 bệnh nhân), cần thêm nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn để xác nhận.
Chuyển sang nhóm có cơ chế khác (inter-class switch): thường được khuyến cáo khi thất bại nguyên phát, hoặc khi thất bại thứ phát có bằng chứng miễn dịch học rõ ràng (kháng thể kháng thuốc hiệu giá cao, đặc biệt trong nhóm kháng TNF-α)^[9].

Về hiệu quả duy trì thuốc sau khi chuyển, một nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc tại Pháp trên 8.693 người bệnh chuyển sang thuốc sinh học thứ hai sau thất bại với thuốc đầu tiên cho thấy: tỷ lệ duy trì thuốc chung ở năm thứ nhất và năm thứ ba lần lượt là 60% và 30%. Sau khi hiệu chỉnh, các thuốc ức chế IL-23 khi dùng làm thuốc thứ hai có thời gian duy trì dài hơn đáng kể so với khi dùng ức chế IL-12/23 (HR 0,53), ức chế IL-17 (HR 0,51) làm thuốc thứ hai, không phụ thuộc vào thuốc dùng trước đó^[5]. Nghiên cứu này cũng cho thấy tỷ lệ duy trì thuốc ở tất cả các nhóm đều giảm dần theo thời gian, phản ánh thực tế rằng việc duy trì hiệu quả lâu dài là một thách thức chung, không riêng của một thuốc cụ thể nào^[5].

8.4. Các lựa chọn điều trị không sinh học khác

Khi thuốc sinh học không phù hợp hoặc cần phối hợp thêm, một số nhóm thuốc điều trị toàn thân khác có thể được bác sĩ cân nhắc tùy tình huống lâm sàng cụ thể, bao gồm methotrexate, cyclosporine, acitretin, apremilast, deucravacitinib (thuốc ức chế TYK2), hoặc các thuốc ức chế JAK khi được phê duyệt và có hướng dẫn phù hợp cho vảy nến^[14],[17]. Việc lựa chọn thuốc nào, liều ra sao, phối hợp như thế nào là quyết định điều trị cá nhân hóa, phụ thuộc vào mức độ bệnh, bệnh đồng mắc, tiền sử điều trị và cần được bác sĩ chuyên khoa da liễu chỉ định — bài viết này không nhằm mục đích hướng dẫn kê đơn.

9. Có cần đổi sang thuốc sinh học khác không?

Quyết định chuyển thuốc không nên dựa trên một lần bệnh nặng lên thoáng qua. Bác sĩ thường cân nhắc chuyển thuốc khi đã hoàn tất đánh giá ở mục 7 và loại trừ các nguyên nhân có thể khắc phục (tuân thủ, yếu tố khởi phát, bệnh đồng mắc), đồng thời xác nhận mức độ mất đáp ứng đủ đáng kể để ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của người bệnh. Các yếu tố thường được cân nhắc khi quyết định chuyển thuốc bao gồm: mức độ đáp ứng hiện tại so với mục tiêu điều trị, có bằng chứng ADA/giảm nồng độ thuốc hay không, bệnh đồng mắc (viêm khớp vảy nến, bệnh viêm ruột, bệnh tim mạch…), tiền sử các thuốc đã dùng, và ưu tiên của người bệnh (đường dùng, tần suất tiêm, chi phí).

10. Nếu đã “lờn” một thuốc, thuốc khác có còn hiệu quả không?

Đây là câu hỏi khiến nhiều người bệnh lo lắng nhất, và tin tốt là: việc một thuốc sinh học giảm hiệu quả không đồng nghĩa với việc tất cả thuốc sinh học đều không còn tác dụng.

Các nhóm thuốc sinh học tác động lên các đích phân tử khác nhau trong chuỗi viêm (TNF-α, IL-12/23, IL-17, IL-23p19), nên kháng thể chống một thuốc cụ thể thường không “chéo phản ứng” với thuốc thuộc nhóm khác.
Bằng chứng từ nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn tại Pháp cho thấy phần lớn người bệnh chuyển sang thuốc sinh học thứ hai vẫn đạt được một mức độ duy trì điều trị nhất định, dù tỷ lệ này giảm dần theo thời gian ở tất cả các nhóm thuốc^[5].
Loạt ca lâm sàng về chuyển từ secukinumab sang ixekizumab cho thấy khả năng đáp ứng lại nhanh và tốt ngay cả khi chuyển trong cùng nhóm thuốc^[8].
Việc chuyển thuốc là chiến lược điều trị thường quy trong thực hành da liễu hiện đại, không phải là “phương án cuối cùng” hiếm gặp.

Quyết định cụ thể — chuyển sang thuốc nào, cùng nhóm hay khác nhóm — phải dựa trên đánh giá tổng thể của bác sĩ về mức độ bệnh, bệnh đồng mắc, tiền sử điều trị và các bằng chứng hiện có, không có một câu trả lời chung áp dụng cho mọi người bệnh.

11. Bệnh nhân cần làm gì để duy trì hiệu quả điều trị lâu dài?

Tuân thủ đúng lịch tiêm và liều lượng theo chỉ định — đây là yếu tố có thể chủ động kiểm soát nhiều nhất.
Duy trì cân nặng hợp lý, vì béo phì có liên quan đến nguy cơ ngừng thuốc do cả giảm hiệu quả và tác dụng phụ^[4].
Tái khám định kỳ đúng hẹn để bác sĩ theo dõi đáp ứng bằng công cụ khách quan (PASI, BSA, DLQI) thay vì chỉ dựa vào cảm nhận chủ quan.
Thông báo sớm cho bác sĩ khi nhận thấy dấu hiệu bệnh nặng lên, thay vì chờ đợi hoặc tự xử trí.
Kiểm soát các bệnh đồng mắc (viêm khớp vảy nến, hội chứng chuyển hóa, rối loạn lipid máu…) vì các bệnh này có liên quan đến khả năng duy trì thuốc.
Không tự ý ngừng thuốc khi thấy da đã sạch — việc ngừng và dùng lại không đúng thời điểm/liều có thể liên quan đến nguy cơ hình thành kháng thể kháng thuốc, đặc biệt khi dùng thuốc không liên tục^[2].

12. Lời khuyên quan trọng cho người đang điều trị bằng thuốc sinh học

Nếu bạn đang dùng thuốc sinh học và thấy thuốc không còn hiệu quả, hãy làm gì?

Không tự ý ngừng thuốc.
Không tự ý tăng liều hoặc tiêm sớm hơn lịch quy định.
Kiểm tra lại lịch tiêm và mức độ tuân thủ điều trị của bản thân trong thời gian gần đây.
Ghi nhận lại thời điểm bệnh bắt đầu nặng trở lại và các yếu tố xảy ra trước đó (nhiễm trùng, stress, thay đổi cân nặng…).
Chụp ảnh tổn thương da định kỳ nếu cần, để bác sĩ có cơ sở theo dõi diễn biến khách quan.
Đến khám bác sĩ da liễu để được đánh giá khách quan bằng các công cụ chuẩn hóa (PASI, BSA, DLQI…).
Không tự mua thêm hoặc tự phối hợp thuốc sinh học khác khi chưa có chỉ định.
Trao đổi cởi mở với bác sĩ về khả năng tối ưu hóa điều trị hiện tại hoặc chuyển sang thuốc khác nếu phù hợp.
Chủ động điều trị các yếu tố có thể làm bệnh nặng hơn (nhiễm trùng, stress, các bệnh đồng mắc).
Duy trì kiểm soát cân nặng; hạn chế hút thuốc và rượu bia nếu phù hợp với tình trạng sức khỏe chung.
Tiếp tục theo dõi lâu dài với bác sĩ da liễu ngay cả khi bệnh đã được kiểm soát tốt.

13. Câu hỏi thường gặp

1. Thuốc sinh học điều trị vảy nến có bị lờn không?

Một số người bệnh có thể gặp tình trạng giảm hoặc mất đáp ứng theo thời gian, y văn gọi là mất đáp ứng thứ phát (secondary loss of response). Đây không phải hiện tượng “lờn thuốc” theo nghĩa cơ thể tự động vô hiệu hóa mọi thuốc sinh học, mà có thể liên quan đến nhiều cơ chế khác nhau^[15].

2. Vì sao ban đầu thuốc rất hiệu quả nhưng sau đó lại giảm tác dụng?

Có thể do hình thành kháng thể kháng thuốc, thay đổi nồng độ thuốc trong máu (ví dụ do tăng cân), hoặc do các yếu tố mới làm bệnh nặng lên như nhiễm trùng, stress, bệnh đồng mắc. Cần đánh giá cụ thể để xác định nguyên nhân^[3],[4].

3. Kháng thể kháng thuốc có phải nguyên nhân gây lờn thuốc không?

Kháng thể kháng thuốc (ADA) là một trong các cơ chế có thể gây mất đáp ứng thứ phát, nhưng không phải nguyên nhân duy nhất và không phải người bệnh nào có ADA cũng bị giảm hiệu quả điều trị^[3]. Tỷ lệ ADA cũng khác nhau rất nhiều giữa các thuốc^[2].

4. Thuốc sinh học nào ít nguy cơ mất đáp ứng hơn?

Các nghiên cứu phân tích gộp ghi nhận tỷ lệ hình thành kháng thể kháng thuốc khác nhau giữa các thuốc, với một số thuốc như secukinumab, etanercept, brodalumab có tỷ lệ ADA gộp thấp trong các nghiên cứu đã công bố^[2]. Tuy nhiên tỷ lệ ADA thấp không đảm bảo hoàn toàn không mất đáp ứng, và lựa chọn thuốc phù hợp cần dựa trên nhiều yếu tố khác ngoài tỷ lệ ADA.

5. Nếu bị lờn một thuốc sinh học thì có dùng thuốc khác được không?

Có. Chuyển sang thuốc sinh học khác — cùng nhóm hoặc khác nhóm cơ chế — là chiến lược điều trị thường được sử dụng trong thực hành và có bằng chứng hỗ trợ về khả năng đáp ứng lại^[5],[8]. Quyết định cụ thể cần do bác sĩ chuyên khoa đưa ra.

6. Có nên đổi thuốc khi bệnh vảy nến tái phát?

Không nên đổi thuốc ngay khi vừa thấy dấu hiệu tái phát. Cần đánh giá toàn diện trước (tuân thủ, yếu tố khởi phát, bệnh đồng mắc) để xác định nguyên nhân thực sự trước khi quyết định chuyển thuốc.

7. Có nên tự tăng liều thuốc sinh học khi thuốc giảm tác dụng?

Không. Việc điều chỉnh liều hoặc khoảng cách dùng thuốc cần có chỉ định của bác sĩ dựa trên đánh giá cụ thể, không nên tự thực hiện.

8. Ngừng thuốc sinh học rồi dùng lại có bị lờn thuốc không?

Dùng thuốc không liên tục (ngừng rồi dùng lại) được một số nghiên cứu ghi nhận có liên quan đến tăng nguy cơ hình thành kháng thể kháng thuốc, đặc biệt với nhóm ức chế IL-23^[2]. Vì vậy việc ngừng và bắt đầu lại thuốc cần có ý kiến của bác sĩ.

9. Tăng cân có làm thuốc sinh học kém hiệu quả không?

Béo phì có liên quan đến tăng nguy cơ ngừng thuốc sinh học do cả giảm hiệu quả điều trị và tác dụng phụ, theo một phân tích gộp trên 16 nghiên cứu đoàn hệ^[4]. Đây là mối liên quan được ghi nhận trên quần thể lớn, không phải quy luật áp dụng chắc chắn cho mọi cá nhân.

10. Có xét nghiệm nào để biết mình có “kháng thuốc” hay không?

Có thể đo nồng độ thuốc trong máu và kháng thể kháng thuốc (therapeutic drug monitoring) trong một số tình huống cụ thể, nhưng xét nghiệm này chưa được chuẩn hóa hoặc áp dụng thường quy cho tất cả thuốc sinh học trong vảy nến^[16]. Quyết định làm xét nghiệm cần do bác sĩ chuyên khoa cân nhắc.

Kết luận

“Lờn thuốc” là cách gọi thông thường cho một nhóm hiện tượng phức tạp hơn nhiều trong y văn: không đáp ứng nguyên phát, mất đáp ứng thứ phát, đáp ứng không đầy đủ, hoặc bệnh nặng lên vì các nguyên nhân không liên quan đến cơ chế miễn dịch chống thuốc. Việc thuốc sinh học giảm hiệu quả ở một số người bệnh là hiện tượng đã được ghi nhận trong y văn, với các cơ chế khác nhau giữa các nhóm thuốc và mức độ ảnh hưởng khác nhau giữa các cá nhân. Điều quan trọng nhất là: đây không phải “ngõ cụt” điều trị. Với sự đa dạng của các nhóm thuốc sinh học hiện có và các chiến lược tối ưu hóa hoặc chuyển thuốc dựa trên bằng chứng, phần lớn người bệnh vẫn có cơ hội đạt và duy trì được kiểm soát bệnh tốt khi phối hợp chặt chẽ với bác sĩ da liễu.

Nếu bạn đang gặp tình trạng bệnh vảy nến và muốn được tư vấn về giải pháp Dr Michaels, hãy liên hệ với Dr Michaels Skin Clinic để được các chuyên gia tư vấn phác đồ phù hợp với tình trạng cụ thể của bạn.

📞 Liên Hệ Đặt Lịch Tư Vấn

Để biết thêm thông tin hoặc đặt lịch tư vấn, vui lòng liên hệ:

Dr Michaels Skin Clinic📍 Tầng 4, 81+83 Lò Đúc, Hà Nội

🕐 Thứ 2 – Thứ 7: 8:00 – 17:00

☎️ Điện thoại: 09.172.33333 │ 024.3974.8286

🌐 drmichaels.com.vn

♥ Xem thêm hình ảnh Trước và Sau – Bệnh vảy nến bằng phương pháp Dr Michaels tại đây

♥ Nếu bạn muốn đặt lịch tư vấn Bệnh vảy nến, hãy liên hệ với chúng tôi ngay hôm nay.

Tài liệu tham khảo

Nozaki Y, et al. Serum Anti-Drug Antibodies in Psoriasis Patients Undergoing Biologic Therapy in Real-World Clinical Practice: A Single-Center Retrospective Study. J Dermatol. 2025.
Sun X, Cui Z, Wang Q, et al. Formation and clinical effects of anti-drug antibodies against biologics in psoriasis treatment: an analysis of current evidence. Autoimmun Rev. 2024;23(4):103530. doi:10.1016/j.autrev.2024.103530.
Mennella A, Frasca L. The Phenomenon of Anti-Drug Antibodies in Psoriasis: Mechanisms, Clinical Impact, and Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2025;26(19):9616. doi:10.3390/ijms26199616.
Mourad A, Straube S, Armijo-Olivo S, Gniadecki R. Factors predicting persistence of biologic drugs in psoriasis: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2019;181(3):450-458. doi:10.1111/bjd.17738.
Marcombes C, Penso L, Weill A, Dray-Spira R, Zureik M, Sbidian E. Persistence of second-line biologics in psoriasis after first-line biologic failure: a nationwide cohort study from the French health insurance database (SNDS). Br J Dermatol. 2023;189(5):561-568. doi:10.1093/bjd/ljad248.
Motedayen Aval L, Yiu ZZN, Alabas OA, Griffiths CEM, Reynolds NJ, Hampton PJ, et al. Drug survival of IL-23 and IL-17 inhibitors versus other biologics for psoriasis: A British Association of Dermatologists Biologics and Immunomodulators Register cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025;39(10):1785-1795. doi:10.1111/jdv.20739.
May F, Armstrong J, Vogrin S, Baker C, Foley P. Drug Survival of Biological Therapies in Smokers and Non-Smokers With Psoriasis: A Retrospective Cohort Study Using Data From the Australasian Psoriasis Registry. Australas J Dermatol. 2025;66(3):e140-e147. doi:10.1111/ajd.14450.
De A, Chakraborty D, Ahmed SKS. Intra-Class Interleukin-(IL)-17 Blocker Switching: Ixekizumab as a Solution for Secukinumab Non-responders in Secondary Biologic Failure in Psoriasis. Cureus. 2025;17(2):e78954. doi:10.7759/cureus.78954.
Bracke S, Lambert J. Viewpoint on handling anti-TNF failure in psoriasis. Arch Dermatol Res. 2013;305(10):945-950. doi:10.1007/s00403-013-1418-6.
Chiu HY, Chu TW, Cheng YP, Tsai TF. The Association between Clinical Response to Ustekinumab and Immunogenicity to Ustekinumab and Prior Adalimumab. PLoS One. 2015;10(11):e0142930. doi:10.1371/journal.pone.0142930.
Loeff FC, Tsakok T, Dijk L, Hart MH, Duckworth M, Baudry D, et al. Clinical Impact of Antibodies against Ustekinumab in Psoriasis: An Observational, Cross-Sectional, Multicenter Study. J Invest Dermatol. 2020;140(11):2129-2137. doi:10.1016/j.jid.2020.03.957.
Sawyer LM, Malottki K, Sabry-Grant C, Yasmeen N, Wright E, Sohrt A, et al. Assessing the relative efficacy of interleukin-17 and interleukin-23 targeted treatments for moderate-to-severe plaque psoriasis: A systematic review and network meta-analysis of PASI response. PLoS One. 2019;14(8):e0220868. doi:10.1371/journal.pone.0220868.
Mourad AI, Gniadecki R. Biologic Drug Survival in Psoriasis: A Systematic Review & Comparative Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2021;7:625755. doi:10.3389/fmed.2020.625755.
S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, adapted from EuroGuiDerm – part 1: Treatment recommendations and monitoring. J Dtsch Dermatol Ges. 2026. doi:10.1111/ddg.16002.
Lin L, Wang Y, Lu X, Wang T, Li Q, Wang R, et al. The Inflammatory Factor SNP May Serve as a Promising Biomarker for Acitretin to Alleviate Secondary Failure of Response to TNF-α Monoclonal Antibodies in Psoriasis. Front Pharmacol. 2022;13:937490. doi:10.3389/fphar.2022.937490.
Liau MM, Oon HH. Therapeutic drug monitoring of biologics in psoriasis. Biologics (Auckl). 2019;13:127-132. doi:10.2147/BTT.S188286.
Nast A, et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of Psoriasis vulgaris – Part 1: treatment and monitoring recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020. doi:10.1111/jdv.16915.

Bài viết mang tính giáo dục sức khỏe. Mọi quyết định điều trị cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa.

Giỏ hàng

Blogs